Ellie Williams nasceu em torno do ano de 2019, em meio ao caos de um mundo destruído pela pandemia do Cordyceps, um fungo que transforma seres humanos em criaturas irracionais e letais. Sua mãe, Anna, uma ex-membro dos Vaga-lumes, morreu logo após o parto. Antes de morrer, Anna pediu a Marlene, líder dos Vaga-lumes e sua melhor amiga, que cuidasse de Ellie. Sem conhecer os pais, Ellie foi criada em um internato militar da FEDRA (Força de Resposta a Desastres). Cresceu em um ambiente autoritário, onde desenvolveu desde cedo um senso de independência e desconfiança em relação às autoridades. Sua natureza curiosa, teimosa e espirituosa se destacou ainda na juventude.
Aos 14 anos, Ellie fez a sua amizade mais importante, com a adolescente Riley Abel, uma garota também órfã (e também rebelde). As duas se tornaram inseparáveis e, com o tempo, seu vínculo evoluiu para algo mais — o primeiro amor de Ellie. Em Left Behind, DLC do primeiro jogo, vemos o último dia que passaram juntas antes de ambas serem mordidas por um infectado. Riley sucumbe à infecção, mas Ellie sobrevive — revelando sua imunidade, um fenômeno único. A mordida que não virou infecção transformou Ellie na chave de uma possível cura para a humanidade. Sua imunidade é causada por uma mutação rara no Cordyceps que vive inativo em seu corpo. Ela é uma anomalia científica — e, consequentemente, um alvo.
Quando Marlene descobre o que aconteceu, confia Ellie aos cuidados de um par de contrabandistas, Joel Miller, endurecido pela dor da perda da filha, Sarah, e sua parceira, Tess Servopoulos. A missão deles era a de levar Ellie até um grupo de cientistas Vaga-lumes em Salt Lake City, onde a cura poderia ser desenvolvida. No entanto, o que começa como um trabalho eventualmente se transforma em uma relação afetiva profunda entre Ellie e Joel, marcada por sarcasmo, cumplicidade, aprendizado e cuidado mútuo.
Ao longo da jornada, Ellie é forçada a amadurecer rapidamente. Ela presencia violência extrema, enfrenta perdas, e se vê obrigada a matar para sobreviver. Um dos momentos mais marcantes ocorre quando ela salva Joel de ser morto e precisa lidar com a ameaça de David, um canibal manipulador, e seu grupo. Esse arco mostra Ellie enfrentando um trauma psicológico severo, o que a faz perder a sua inocência de forma brutal. Quando finalmente chegam ao hospital dos Vaga-lumes, Joel descobre que o procedimento para criar a cura exigiria a morte de Ellie. O fungo havia sofrido uma mutação peculiar no cérebro de Ellie, e eles precisariam extraí-lo na busca por criar uma vacina. Incapaz de perdê-la, assim como perdeu sua filha Sarah, Joel mata os cientistas e resgata Ellie inconsciente. Mais tarde, ele mente para Ellie, dizendo que não havia mais esperança de cura.
Essa decisão de Joel moldará o relacionamento deles dali em diante, já que Ellie suspeita da mentira, mas escolhe não confrontá-lo de imediato. Ela segue em silêncio, um silêncio carregado de ressentimento e dúvida.
Ellie passa a viver em Jackson, uma comunidade estável no Wyoming, onde tenta reconstruir sua vida. Ela faz amigos, se mostra pró-ativa com os seus vizinhos e começa a explorar seu amor por música, por influência de Joel, além de tatuagens e arte. Contudo, nada disto conseguia apagar aquela desconfiança sobre a promessa de Joel. Após investigar o antigo hospital dos Vaga-lumes, onde tudo acontecera anos atrás, Ellie finalmente descobre a verdade sobre o que aconteceu naquele dia: Joel impedira a criação de uma possível cura para a humanidade — tudo para salvá-la. Ao confrontar Joel, ele confessa que mentiu, o que destrói a confiança de Ellie por ele. Ela se sente traída, enganada, e culpada por todas as vidas que poderiam ter sido salvas. Isso provoca um rompimento emocional entre eles, apesar do amor mútuo.
Durante uma festa em Jackson, Ellie e Dina trocam o seu primeiro beijo, o que marca o início de uma relação marcada por altos e baixos. O momento, porém, é interrompido por um homem chamado Seth, que as repreende e as ofende com seu comportamento homofóbico. Joel intervém, mas é repudiado por Ellie. Mais tarde, ela vai até sua casa, onde expressa toda a sua revolta por ter sido enganada por tanto tempo. Joel diz que, se Deus lhe desse mais uma chance, ele faria tudo de novo, o que deixa Ellie pensativa e promete tentar perdoá-lo aos poucos.
No dia seguinte, porém, durante uma patrulha, Joel encontra uma jovem em apuros, chamada Abby Anderson. O que ele não sabe é que Abby é a filha do cirurgião que ele matou no hospital dos Vaga-lumes, anos atrás, e que ela vinha buscando por ele para se vingar. Joel é assassinado por Abby diante de Ellie, que assiste tudo. Movida por dor, sede de justiça e, é claro, algum grau de remorso, Ellie inicia uma jornada de vingança que a leva até Seattle. Dina decide acompanhá-la, mas a partir de determinado momento começa a passar muito mal. É neste momento que ela revela a Ellie que está grávida de Jesse, seu ex-namorado. Mas nem essa revelação fará Ellie interromper a sua busca pelo grupo de Abby, já que ela prometera que mataria cada um dos envolvidos na morte de Joel.
Eventualmente, Abby e Ellie se encontram no teatro onde Ellie, Dina, Jesse e Tommy estão abrigados. No confronto, Abby mata Jesse e fere Tommy. Dina é atacada e quase morta por Abby, mas Lev, aliado de Abby, a impede. Abby decide poupar Ellie, dizendo que não quer mais vê-la, rompendo o ciclo de violência.
Meses depois, Ellie e Dina estão vivendo em uma fazenda, criando JJ, o bebê de Dina em um ambiente belo e calmo. Aparentemente, tudo está bem, mas Ellie ainda é atormentada por seus traumas, pesadelos e especialmente pelo remorso e por memórias da morte de Joel. Quando Tommy aparece com uma pista sobre Abby, Ellie se vê diante de uma escolha: seguir em frente ou retomar o ciclo encerrado no teatro por Abby, e ela escolhe a segunda opção. Dina ainda implora para que Ellie fique, mas ela decide partir mesmo assim. Essa decisão marca a ruptura do relacionamento entre elas, e mostra que Ellie ainda está presa a um ciclo de dor e obsessão.
Ellie chega a Santa Bárbara, onde Abby está sendo mantida prisioneira por um grupo chamado Serafitas. Ellie a resgata, mas a obriga a um último confronto, mesmo quando ambas estão fisicamente e emocionalmente esgotadas. No fim, Ellie tem a chance de matar Abby, mas desiste ao ver Lev e se lembrar de Joel. Ela decide deixá-los ir, renunciando à vingança, ao perceber tudo o que perdera: Joel, Dina, JJ “batatinha”, e até a sua habilidade de tocar violão, um símbolo de seu vínculo com Joel. Sozinha, mutilada, e silenciosa, Ellie finalmente abandona o violão — e talvez, com ele, parte de seu passado. Pela primeira vez, o que vem adiante é um mistério. E é ali, no vazio, que nasce uma nova possibilidade: recomeçar.